Dlaczego u niektórych osób kręgosłup rozwija się nieprawidłowo już w czasie życia płodowego? Skąd biorą się takie zaburzenia jak zespół Klippla-Feila czy izolowane wady kręgów? Odpowiedzi na te ważne pytania poszukuje mgr Anna Szoszkiewicz, uczestniczka Szkoły Doktorskiej Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego w Poznaniu.
Wrodzone wady kręgów to różnorodne zaburzenia, które powstają na bardzo wczesnym etapie życia – jeszcze przed urodzeniem. Obejmują one nieprawidłowości w liczbie, kształcie lub połączeniach kręgów. Mogą występować pojedynczo albo być częścią większych zespołów genetycznych i mogą występować samodzielnie albo jako część zespołów genetycznych. Jednym z takich zespołów jest zespół Klippla-Feila, w którym dochodzi do zrośnięcia przynajmniej dwóch kręgów szyjnych. Może to prowadzić do sztywności szyi, obniżenia linii włosów, a także innych problemów – np. z sercem, nerkami czy układem nerwowym.
Mimo postępów w genetyce, wciąż nie znamy przyczyny aż 60% przypadków takich wad. Coraz więcej badań wskazuje jednak na to, że kluczową rolę mogą odgrywać mutacje w tzw. niekodujących fragmentach DNA – czyli takich, które same nie tworzą białek, ale regulują działanie innych genów. Ogromny postęp w badaniach umożliwiły nowoczesne technologie sekwencjonowania DNA (ang. Next Generation Sequencing, NGS), które pozwalają dokładnie analizować cały materiał genetyczny. Dzięki nim możliwe staje się wcześniejsze postawienie diagnozy, lepsze poradnictwo genetyczne, a w przyszłości także dopasowanie leczenia do konkretnego pacjenta.
Głównym celem projektu badawczego mgr Anny Szoszkiewicz jest odkrycie zmian genetycznych i molekularnych, które prowadzą do powstawania wrodzonych wad kręgosłupa. Projekt realizowany jest pod kierunkiem prof. dr hab. n. med. Aleksandra Jamsheera. Badania rozpoczęto od sprawdzenia dużych zmian w materiale genetycznym – tzw. mikrodelecji i mikroduplikacji, przy użyciu metody aCGH (ang. array Comparative Genomic Hybridization). Następnie zastosowano panele NGS, które skupiają się na genach ważnych dla rozwoju kości. U osób, u których nie wykryto istotnych zmian, wykonano dokładniejsze badania – sekwencjonowanie wszystkich genów, a później całego genomu, co umożliwia analizę również trudniej dostępnych fragmentów DNA.
W dalszej części projektu planowane jest także badanie aktywności genów za pomocą sekwencjonowania RNA . Pozwoli to lepiej zrozumieć, jak działają geny w trakcie rozwoju kręgosłupa, a także dlaczego ten proces czasem przebiega nieprawidłowo. Taki stopniowy model badania – od podstawowych analiz po najbardziej zaawansowane – pozwala krok po kroku zbliżać się do przyczyny zaburzeń.
Dotychczas w ramach projektu zrealizowano kilka etapów badań i zaprezentowano ich wyniki w środowisku naukowym. Opublikowano m.in. pracę przeglądową w czasopiśmie Orphanet Journal of Rare Diseases, która porządkuje aktualną wiedzę na temat genetycznego podłoża wad kręgów.
Dzięki technologii aCGH udało się też wykryć rzadką zmianę genetyczną u pacjentki z ciężką postacią dysplazji kampomelicznej i odwróceniem płci. Była to jedna z największych dotąd opisanych delecji w pobliżu genu SOX9, który odgrywa ważną rolę w rozwoju kości i płci. Odkrycie zostało zaprezentowane na międzynarodowej konferencji i opisane w manuskrypcie zgłoszonym do publikacji.
W dalszym ciągu przebadano materiał genetyczny 20 pacjentów z wrodzonymi wadami kręgów – 12 z zespołem Klippla-Feila oraz 8 z izolowanymi wadami. Wstępne analizy pozwoliły wykryć potencjalnie ważne zmiany w dwóch genach: NSD2 i TBXT. Trwają teraz dokładniejsze analizy całogenomowe, które mogą doprowadzić do odkrycia kolejnych mechanizmów powstawania tych wad.
W kolejnych etapach zaplanowano przebadanie dodatkowych 20 pacjentów. Gdy analiza DNA wskaże szczególnie interesujące zmiany – np. takie, które mogą wpływać na działanie innych genów – zostaną przeprowadzone badania RNA-seq, by lepiej poznać skutki tych zmian.
Równolegle zaplanowano także analizę metylacji DNA, czyli jednego z mechanizmów epigenetycznych, który reguluje działanie genów bez zmieniania ich sekwencji. Szczególna uwaga zostanie poświęcona pacjentom z zespołem Klippla-Feila. Projekt realizowany jest w ramach grantu Narodowego Centrum Nauki (PRELUDIUM 23) i ma na celu odkrycie epigenetycznych szlaków regulujących rozwój kręgosłupa.
Cały projekt stanowi odpowiedź na ważny problem medyczny – dlaczego u niektórych dzieci kręgosłup nie rozwija się prawidłowo. Dzięki połączeniu najnowocześniejszych metod z praktyką kliniczną, badania te mogą przyczynić się do lepszej diagnostyki, leczenia i wsparcia pacjentów i ich rodzin. Co więcej, mogą otworzyć nowe kierunki badań w genetyce i biologii rozwoju człowieka.
Doktorat Anny Szoszkiewicz realizowany jest w ramach grantu OPUS 19 NCN 2020/37/B/NZ5/03693 – Próba zrozumienia podłoża molekularnego strukturalnych wad kostnych kręgosłupa u człowieka.
Źródła
- Szoszkiewicz, A., Bukowska-Olech E., Jamsheer, A. Molecular landscape of congenital vertebral malformations: recent discoveries and future directions. Orphanet J Rare Dis 19, 32 (2024). https://doi.org/10.1186/s13023-024-03040-0
- Szoszkiewicz A., Bukowska-Olech E., Sowińska-Seidler A., Jamsheer. A de novo 1.7 Mb interstitial deletion upstream of SOX9 in a patient with acampomelic form of campomelic dysplasia [abstract]. In: European Human Genetics Conference. Maj 24 – 27, 2025, Mediolan, Włochy.
- Szoszkiewicz A., Sowińska-Seidler A., Bukowska-Olech E., Jamsheer A. Genetic background of congenital vertebral malformations in a Polish cohort of patients. In: XI International Students’ Scientific Conference of Young Biomedical Researchers; Maj 15-17, 2025; Wrocław, Poland.
Kontakt: mgr farm. Anna Szoszkiewicz, anszoszk[at]gmail.com
Promotor: prof. Aleksander Jamsheer, Katedra i Zakład Genetyki Medycznej, jamsheer[at]wp.pl
ZZezwalamy na bezpłatny przedruk artykułów ze strony pod wyłącznym warunkiem podania źródła artykułu. Prosimy o podanie następującego źródła: Nauka i Zdrowie UMP – onauce.ump.edu.pl
Prezentowane treści mają charakter wyłącznie informacyjny oraz edukacyjny i nie powinny być interpretowane jako porady medyczne służące do diagnozowania lub leczenia.
