W Pracowni Farmacji Przemysłowej Katedry i Zakładu Technologii Postaci Leku Uniwersytetu Medycznego im. Karola Marcinkowskiego prowadzone są badania nad właściwościami fizykochemicznymi substancji czynnych w różnych formach ciała stałego. Szczególną uwagę poświęca się formom amorficznym, które cechuje nieuporządkowana struktura. Z tego powodu formy te często wykazują korzystniejsze właściwości farmaceutyczne, takie jak korzystniejsza kinetyka rozpuszczania czy biodostępność. Pomimo rosnącego znaczenia tych postaci w technologii postaci leków, ich struktura i zachowanie wciąż nie są dobrze poznane.
W ramach międzynarodowej współpracy z Uniwersytetem w Durham (Wielka Brytania), zespół badawczy, w skład którego wchodzą dr hab. Marcin Skotnicki oraz prof. Paul Hodgkinson (Durham University), opublikował na łamach Solid State Nuclear Magnetic Resonanceunikalne badania dotyczące struktury irbesartanu – substancji czynnej stosowanej w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Irbesartan, podobnie jak inne sartany, zawiera pierścień tetrazolowy, który może występować w dwóch różnych formach tautomerycznych. W stanie krystalicznym znane są dwie postacie krystaliczne:forma A (1H-tautomer), stosowana w preparatach dostępnych na rynku, oraz forma B (2H-tautomer), charakteryzująca się mniej pożądaną kinetyką rozpuszczania. Warto podkreślić, że w 2010 roku doszło do wycofania z rynku aż 60 milionów tabletek preparatu Avalide® (złożonego z irbesartanu i hydrochlorotiazydu) z powodu obecności w formulacji formy B (2H-tautomer), co mogło skutkować obniżoną biodostępnością leku i w konsekwencji zmniejszoną skutecznością terapeutyczną.
Badania wykazały, że amorficzny irbesartan – w przeciwieństwie do swojego krystalicznego odpowiednika – występuje jako mieszanina obu tautomerów. Dzięki zastosowaniu zaawansowanej techniki magnetycznego rezonansu jądrowego w fazie stałej możliwe było określenie proporcji tych form – w stosunku 2:1 na korzyść 1H-tautomeru.
To odkrycie stanowi pierwszy w literaturze naukowej opis mieszaniny tautomerów w amorficznej substancji czynnej zawierającej pierścień tetrazolowy. Dodatkowo wykazano, że obecność obu tautomerów może pozytywnie wpływać na stabilność fazy amorficznej, utrudniając jej niepożądaną krystalizację. Jest to istotna informacja z punktu widzenia rozwoju stabilnych i skutecznych preparatów leczniczych zawierających substancję czynną w fazie amorficznej.
Praca ta nie tylko pogłębia wiedzę o złożonych właściwościach amorficznych postaci substancji leczniczych, ale także ukazuje, w jaki sposób zaawansowane techniki analityczne – takie jak NMR w fazie stałej – mogą dostarczyć nowego wglądu w nieuporządkowaną materię, której charakterystyka dotychczas pozostawała poza zasięgiem klasycznych metod.
Ponadto wyniki badań eksperymentalnych, przedstawione w opublikowanym artykule, zostały niedawno potwierdzone metodami obliczeniowymi – o czym grupa prof. Hodgkinsona poinformowała na łamach czasopisma Faraday Discussions. Wykorzystano w nich symulacje dynamiki molekularnej oraz predykcję przesunięć chemicznych dla jąder ¹⁵N, ¹³C i ¹H, opartą na algorytmach uczenia maszynowego. Wyniki stanowią istotne wsparcie i uzupełnienie danych eksperymentalnych, podkreślając znaczenie integracji zaawansowanych technik spektroskopowych i obliczeniowych w badaniu amorficznych substancji farmaceutycznych.
Źródło
- Skotnicki M, Hodgkinson P. 2022. Characterization of crystalline and amorphous forms of irbesartan by multi-nuclear solid-state NMR. Solid State Nuclear Magnetic Resonance 118: 101783. https://doi.org/10.1016/j.ssnmr.2022.101783
Kontakt: dr hab. Marcin Skotnicki, Pracownia Farmacji Przemysłowej, Katedra i Zakład Technologii Postaci Leku, e-mail: marcskot[at]ump.edu.pl
Zezwalamy na bezpłatny przedruk artykułów ze strony pod wyłącznym warunkiem podania źródła artykułu. Prosimy o podanie następującego źródła: Nauka i Zdrowie – onauce.ump.edu.pl
Prezentowane treści mają charakter wyłącznie informacyjny oraz edukacyjny i nie powinny być interpretowane jako porady medyczne służące do diagnozowania lub leczenia.
